耶路撒冷动物研究所发布 DNA 去丁二烯化与 DNA 损伤修复时期的调控职能

近日,中国科学院昆明动物研究所基因调控与表观遗传学科组,以CTCF prevents
genomic instability by promoting homologous recombination directed DNA
double-strand break
repair
为题的论文,在线发表在PNAS上,研究揭示了绝缘子结合蛋白CTCF通过参与DNA损伤修复而帮助维持基因组稳定性。

3月21日,EMBO
Reports
在线发表了中国科学院昆明动物研究所李家立课题组的研究论文,该文揭示了DNA去甲基化与DNA损伤修复之间的调控作用。昆明动物所助理研究员蒋德伟为文章第一作者,研究员李家立为通讯作者。

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CTCF是控制染色质高级结构和表观遗传的关键蛋白,具有组织染色质高级结构、调控基因转录、作为绝缘子蛋白、参与遗传印记和参与选择性剪接等多种功能。CTCF突变会引起人类小头畸形症和智力低下;条件敲除CTCF,能够引发小鼠神经元缺失并阻断淋巴细胞的增殖和分化,增加肿瘤发生的机会;CTCF可以帮助细胞抵抗凋亡和UV带来的伤害。针对这些现象,现有研究多从CTCF的绝缘子功能和基因表达调控层面进行解释,但科研人员认为这并不是CTCF在这些现象中最直接的功能。许多CTCF缺失相关研究都有一个共同的,类似于影响基因组的稳定性的表型;CTCF可能在维持基因组稳定性中有更为直接的功能。

准确而有效的DNA损伤与修复应答对机体各种类型的细胞维持基因组完整性是十分重要的,DNA损伤修复功能的障碍会引起严重疾病,包括多种癌症、免疫缺陷、代谢紊乱、血液系统疾病、衰老以及神经系统疾病等。DNA甲基化和去甲基化是重要的表观遗传调控之一,其在基因转录、生长发育和疾病过程中都有着重要的作用;然而,DNA去甲基化与DNA损伤应答之间的关系和相互作用还不清楚。

3 月 21 日,EMBO Reports
在线发表了中国科学院昆明动物研究所李家立课题组的研究论文,该文揭示了 DNA
去甲基化与 DNA
损伤修复之间的调控作用。昆明动物所助理研究员蒋德伟为文章第一作者,研究员李家立为通讯作者。

js3311com金沙网站 ,为了寻找对这些现象最简单的解释,科研人员研究了CTCF在维持基因组稳定性和DNA损伤修复中可能发挥的作用。研究发现,CTCF缺陷细胞存在更多的染色质断裂、染色质末端融合。CTCF敲低的细胞经过DNA损伤诱导药物处理或UV照射后会产生更多的γH2A.X和53BP1颗粒,导致DDR关键因子ATM活化。激光损伤和ChIP实验发现,CTCF可以被招募到DNA损伤区域,这一招募依赖于ATM、NBS和CTCF
DNA结合域。科研人员进一步使用针对HR和NHEJ设计的两个DSB诱导修复系统,证实CTCF的敲低会引起HR损伤修复效率降低。CTCF与HR途径中关键因子RAD51有直接相互作用,CTCF敲低影响RAD51的招募。研究人员推测,CTCF和RAD51一起促进同源序列的识别,而增加DNA修复效率。这表明CTCF确实参与了维持基因组稳定性和DNA损伤修复过程。这将引导科研人员对已发表的许多研究进行重新解释,也为科研人员从染色质高级结构组织层面研究基因组稳定性维持开启了新视角。

ATM(Ataxia-telangiectasia mutated)和ATR(ATM and Rad51
related)蛋白激酶是DNA损伤应答反应中重要的核心调控因子。李家立课题组之前的研究发现了特异性5hmC丢失与神经退行性疾病小脑共济失调的小脑浦肯野氏神经元易损性的产生、退行性病变之间的重要关系,并揭示TET1参与了ATM激酶依赖的DNA损伤修复过程。在此基础上,研究人员进一步发现了UV和Camptothecin诱导的ATR依赖的DNA损伤应答反应能直接引起TET3酶介导的DNA去甲基化中间产物5hmC的增加;在分子机理层面上,研究人员证实了在ATR依赖的DNA损伤应答反应过程中,ATR通过磷酸化TET3增加其稳定性和5hmC生成活性,从而促进DNA损伤的修复;TET3功能缺失延缓DNA损伤的修复,导致细胞凋亡水平加重。该研究首次揭示了TET3介导的去甲基化在ATR依赖的DNA损伤修复中的重要作用,为进一步认识和理解机体在维持基因组完整性和DNA损伤修复的调控机制提供了新的见解。

准确而有效的 DNA
损伤与修复应答对机体各种类型的细胞维持基因组完整性是十分重要的,DNA
损伤修复功能的障碍会引起严重疾病,包括多种癌症、免疫缺陷、代谢紊乱、血液系统疾病、衰老以及神经系统疾病等。DNA
甲基化和去甲基化是重要的表观遗传调控之一,其在基因转录、生长发育和疾病过程中都有着重要的作用;然而,DNA
去甲基化与 DNA 损伤应答之间的关系和相互作用还不清楚。